Гликозилирование шаперона в раковых клетках усиливает агрессивность рака

В клетках некоторых видов рака шаперон эндоплазматического ретикулума GRP94 подвергается интенсивному гликозилированию и перемещается к клеточной мембране, что вызывает нарушение в работе многих белков и повышает агрессивность рака. Малая молекула PU-WS13 ингибирует дефектный шаперон.

Раковые клетки находятся в крайне стрессовых условиях, которые вызывают патологические нарушения белок-белковых взаимодействий во всем протеоме. Как показало исследование, опубликованное в Cell Reports, шаперон GRP94 играет важную роль в перестройках протеома и выживании клеток многих видов рака. Онкогенный потенциал GRP94 подтверждается тем, что подавление его функционирования оказывается летальным для клеток 11 видов рака, однако некоторые раковые клеточные линии оказались нечувствительны к ингибированию GPR94. Сравнение клеток, уязвимых к ингибированию GRP94, и устойчивых к нему, показало, что GPR94 необходим для тех злокачественных клеток, в которых наблюдается оверэкспрессия рецепторных тирозинкиназ.

В норме GRP94 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и обеспечивает правильную укладку белков. Дальнейшее исследование раковых клеток, которые погибают при подавлении работы GRP94, показало, что GRP94 в этих клетках подвергается интенсивному N-гликозилированию и перемещается к клеточной мембране. Находясь вблизи мембраны, GRP94 уже не функционирует как шаперон, а вместо этого выступает в роли «площадки» (скэффолда), привлекающей к себе многие клеточные белки, в норме не взаимодействующие друг с другом. Глобальные изменения белок-белковых взаимодействий на уровне протеома приводят к увеличению степени агрессивности рака. Мутации, из-за которых белок становится центром агрегации многих других белков, в норме друг с другом не взаимодействующих, называют мутациями сборки белков (protein assembly mutation).

В качестве ингибитора GRP94 ученые использовали малую молекулу, известную как PU-WS13. Любопытно, что PU-WS13 ингибировал преимущественно не нормальный GRP94, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме, а его гипергликозилированную форму, образующую огромные белковые комплексы вблизи плазматической мембраны. Авторы исследования предположили, что PU-WS13 может быть потенциально использован для лечения рака, зависимого от GRP94; предварительные эксперименты по применению препарата на мышах подтвердили их предположение. Кроме того, PU-WS13 сравнительно неплохо переносится животными. Особенно токсичным PU-WS13 оказался для опухолей с оверэкспрессией эпидермального фактора роста (EGFR). Поскольку многие опухоли, устойчивые к лучевой терапии, демонстрируют повышенную экспрессию EGFR, потенциально PU-WS13 может быть эффективен в борьбе именно с такими опухолями.

Источник