Новости медицины
10/08
Пациент №1. История человека, победившего три вида рака
10/08/2017
В середине июля совет при Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендовал регулятору одобрить метод лечения рака с использованием генного редактирования. Эту новость тут же назвали «новой эрой в медицине». Лекарство, которое получают из собственной крови больного, стоит немало и способно почти убить человека, но после этого «почти» в организме пациента не остается раковых клеток и наступает ремиссия. Разработка и испытания радикальной терапии шли много лет, и сейчас она опробована на сотнях людей. Но все начиналось с одного человека, и тогда никто, включая врачей, не был уверен в том, какой эффект ждать от лекарства. Nautilus рассказывает историю «пациента номер один».
Уильям Людвиг, 64-летний пенсионер из Нью-Джерси, был в очень тяжелом состоянии, когда ему предложили экспериментальный метод. В 2010 году у него было сразу три разных вида рака – лейкемия, лимфома и плоскоклеточный рак кожи. Химиотерапия уже не помогала, B-лимфоциты, пораженные раком, бесконтрольно распространялись по телу, а в группы для испытания новых онкопрепаратов его не брали. Тогда врачи Людвига из онкологического центра Пенсильванского университета предложили ему опасное и ранее не проверявшееся на людях лечение – перезапуск иммунной системы.
План состоял в том, чтобы воссоздать способность антител Людвига атаковать маркеры рака в его организме. Обычно, объясняет Nautilus, антитела связываются с молекулярными маркерами, называемыми антигенами, и «помечают» их как «мусор», от которого нужно избавиться. Т-хелперы (подвид Т-лимфоцитов – клеток иммунной системы) замечают образовавшуюся структуру из антител и антигенов и активируют информационные молекулы цитокины, чтобы запустить иммунный ответ. Другой подвид Т-лимфоцитов – Т-киллеры – могут атаковать патогены и самостоятельно, но они работают более эффективно, если их цель, вредоносные клетки, была заранее помечена антителами.
Технология, которую хотели применить к Людвигу, была разработана в 1989 году в израильском Институте Вейцмана и называется CAR-T: chimeric antigen receptor T-cells – Т-клетки с химерным антигенным рецептором. Химерный рецептор – это белок, собранный из частей из нескольких источников (поэтому химерный) таким образом, что помогает Т-лимфоциту четко определять именно опухолевые клетки, чтобы иммунитет атаковал их прицельно. В организме человека модифицированные Т-клетки будут играть роль специализированного боевого подразделения, которое отправили на подмогу регулярным войскам.
Дизайн CAR-T для Людвига создали на компьютере из фрагментов генов мышей, коров и сурков. Затем построили химерную молекулу ДНК – такую, которой не существует в природе, и ввели ее в обезвреженный вирус иммунодефицита человека. У пациента взяли кровь из вены и прогнали ее через аппарат, который отделил Т-лимфоциты. Их соединили с вирусом так, что тот установил синтетический ген в произвольное место генома клеток, и после этого лимфоциты начали распознавать определенный маркер на поверхности раковых B-клеток в организме Людвига. Так модифицированные лимфоциты обрели систему точного наведения для эффективной атаки на болезнь. Весь план основывался лишь на теории. В действительности даже врачи не были уверены в том, что случится, когда отредактированные Т-клетки вернутся в тело пациента, – они могли окончательно измотать и без того ослабленный иммунитет человека, могли оказаться не так эффективны, как предполагалось, могли оказаться токсичными.
Людвиг согласился на рискованное лечение. В начале августа 2010 года врачи ввели в его кровеносную систему модифицированные Т-лимфоциты и стали наблюдать за его реакцией. После первой и второй инъекций состояние больного оставалось прежним, но через 10 дней, перед тем как ученые должны были доставить в организм третью порцию лимфоцитов, разразилась буря. Все тело пациента тряслось, началась лихорадка, сердцебиение и кровяное давление резко подскочили. Это был цитокиновый шторм – потенциально смертельная реакция иммунной системы.
Так со стороны выглядела атака Т-клеток на рак: в организме человека Т-клетки находили искомые антигены и вызывали цитокины, которые активировали защитные механизмы иммунитета. Из-за этого у пациента был жар, кровеносные сосуды расширялись, чтобы дать возможность иммунным клеткам быстрее добраться до цели, сердце билось быстрее. Людвиг мог погибнуть потому, что лекарство работало.
«Уильям, в твоем теле больше нет рака»
Шторм длился несколько часов и закончился так же внезапно, как начался, а через месяц врачи взяли образец костного мозга, чтобы посмотреть, к каким изменениям привела терапия. Это видно по составу костного мозга: у здорового человека он состоит из эритроцитов, тромбоцитов, клеток иммунной системы (лейкоциты) и клеток гемопоэтической «семьи». У человека, больного раком, в костном мозге преобладают клетки одного типа – лимфоциты. Когда пришел результат анализа Людвига, врачи решили, что кто-то что-то напутал и результат неверен: признаков рака не было. Чтобы убедиться, исследователи взяли и перепроверили еще один образец ткани: снова нормальные показатели. «Я не могла в это поверить, – призналась лечащий врач Людвига, онколог из Пенсильванского университета Элисон Лорен. – В медицине подобные вещи обычно не происходят. Честно, мы не знали, что сказать. Уильям, в твоем теле больше нет рака».
Еще в течение года после терапии врачи не решались сказать Людвигу, что он здоров, пишет Nautilus, – они наблюдали за ним, опасаясь, что рак вернется. Но этого не произошло, небольшой спецотряд модифицированных клеток крови действительно победил рак.
По расчетам исследователей, до лечения в теле пациента номер один было около килограмма раковых клеток. Экспериментальная терапия за месяц вычистила их из организма. Ни одно современное лекарство не дает такого результата. Вскоре врачи увидели, как та же терапия избавила пациентов номер два, три и четыре от опухолей массой от 1,5 до 3,5 кг в течение нескольких дней. Впоследствии технология CAR T-клеток была применена к сотням онкобольных. Ее эффективность в лечении острого лимфобластного лейкоза – наиболее распространенного у детей вида рака – поражала исследователей. В 2012 году терапия была впервые опробована на ребенке – шестилетней Эмили Уайтхед, которая с тех пор находится в ремиссии.
Не все больные отвечают на терапию одинаково. Если у некоторых, как у Людвига, лечение приводит к судорогам, то у других проявляется лишь легкое повышение температуры. Почему так происходит, не знает никто.
Компании пришлось остановить испытания из-за смерти 13% пациентов
Сейчас в области применения генно-модифицированных Т-лимфоцитов для лечения онкологических заболеваний есть много технических трудностей. Редактирование Т-клеток позволяет получить рецепторы, которые эффективно узнают специфические маркеры, характерные для раковых клеток. Их, к примеру, можно «научить» распознавать клетки рака груди. Однако многие маркеры в маленьких количествах присутствуют и у клеток здоровой ткани, например в сердце или вилочковой железе – органе, в котором зреют и «обучаются» сами Т-клетки. В 2013 году исследователи Пенсильванского университета обнаружили, что модифицированные лимфоциты провоцируют атаку иммунитета на белок титин, участвующий в процессе сокращения мышц. Из-за этого у некоторых пациентов во время лечения появились проблемы с сердцем.
Чтобы этого избежать, ученые пытаются создавать Т-клетки с химерным рецептором, который реагировал бы на «цель» слабее или отключался бы, если ситуация выйдет из-под контроля. Также идет поиск способов предсказывать, какой организм и каким образом отреагирует на лечение, или «кастомизировать» действие Т-клеток. Но случаи непредвиденной реакции на терапию пока все равно происходят. В марте 2017 года компании Juno Therapeutics, разрабатывающей иммунотерапию, пришлось остановить испытания с использованием модифицированных Т-лимфоцитов из-за смерти пяти из 38 пациентов (13%) в тестовой группе. Сообщения о гибели пациентов приходят и из других лабораторий, испытывающих аналогичный метод.
Первые успехи CAR-терапии дали старт фармакологической гонке: испытания проводят сразу несколько компаний, конкуренция в этой области очень остра, инвесторы вкладывают деньги, чтобы ускорить разработки. Швейцарский фармакологический гигант Novartis, возможно, станет первым, кто выведет CAR T-клетки на рынок. В июле совет при FDA рекомендовал регулятору одобрить генное редактирование против острого лейкобластного лейкоза для пациентов в возрасте 3–25 лет в случаях, когда предшествующее лечение не было успешным. Если одобрение произойдет, Novartis уже в октябре этого года сможет получить разрешение на применение своей технологии. Ее стоимость составит около $300 тысяч на пациента, выживаемость (сопровождающаяся ремиссией) – 82,5%; врачи предполагают, что при раннем начале лечения выживаемость может быть выше.
Те победы, что есть на данный момент, следует воспринимать с осторожностью, признаются исследователи. Несмотря на определенные успехи, побочные эффекты и токсичность лечения остаются большой проблемой. В одних исследованиях до 90% пациентов достигают полной ремиссии, а в других – у трети получавших терапию развиваются серьезные неврологические нарушения. Кроме того, никто не знает, будет ли эффект от терапии длиться вечно. После лечения пациента номер один прошло семь лет. Это много; Т-лимфоциты остаются в крови человека, и в теории он больше не должен заболеть тем видом рака, от которого излечился. Но со временем часть лимфоцитов погибнет, и неизвестно, сможет ли иммунитет защищаться дальше. Ответ на вопросы может дать только время – ресурс, которым не слишком богаты онкологические пациенты.
Источник
Уильям Людвиг, 64-летний пенсионер из Нью-Джерси, был в очень тяжелом состоянии, когда ему предложили экспериментальный метод. В 2010 году у него было сразу три разных вида рака – лейкемия, лимфома и плоскоклеточный рак кожи. Химиотерапия уже не помогала, B-лимфоциты, пораженные раком, бесконтрольно распространялись по телу, а в группы для испытания новых онкопрепаратов его не брали. Тогда врачи Людвига из онкологического центра Пенсильванского университета предложили ему опасное и ранее не проверявшееся на людях лечение – перезапуск иммунной системы.
План состоял в том, чтобы воссоздать способность антител Людвига атаковать маркеры рака в его организме. Обычно, объясняет Nautilus, антитела связываются с молекулярными маркерами, называемыми антигенами, и «помечают» их как «мусор», от которого нужно избавиться. Т-хелперы (подвид Т-лимфоцитов – клеток иммунной системы) замечают образовавшуюся структуру из антител и антигенов и активируют информационные молекулы цитокины, чтобы запустить иммунный ответ. Другой подвид Т-лимфоцитов – Т-киллеры – могут атаковать патогены и самостоятельно, но они работают более эффективно, если их цель, вредоносные клетки, была заранее помечена антителами.
Технология, которую хотели применить к Людвигу, была разработана в 1989 году в израильском Институте Вейцмана и называется CAR-T: chimeric antigen receptor T-cells – Т-клетки с химерным антигенным рецептором. Химерный рецептор – это белок, собранный из частей из нескольких источников (поэтому химерный) таким образом, что помогает Т-лимфоциту четко определять именно опухолевые клетки, чтобы иммунитет атаковал их прицельно. В организме человека модифицированные Т-клетки будут играть роль специализированного боевого подразделения, которое отправили на подмогу регулярным войскам.
Дизайн CAR-T для Людвига создали на компьютере из фрагментов генов мышей, коров и сурков. Затем построили химерную молекулу ДНК – такую, которой не существует в природе, и ввели ее в обезвреженный вирус иммунодефицита человека. У пациента взяли кровь из вены и прогнали ее через аппарат, который отделил Т-лимфоциты. Их соединили с вирусом так, что тот установил синтетический ген в произвольное место генома клеток, и после этого лимфоциты начали распознавать определенный маркер на поверхности раковых B-клеток в организме Людвига. Так модифицированные лимфоциты обрели систему точного наведения для эффективной атаки на болезнь. Весь план основывался лишь на теории. В действительности даже врачи не были уверены в том, что случится, когда отредактированные Т-клетки вернутся в тело пациента, – они могли окончательно измотать и без того ослабленный иммунитет человека, могли оказаться не так эффективны, как предполагалось, могли оказаться токсичными.
Людвиг согласился на рискованное лечение. В начале августа 2010 года врачи ввели в его кровеносную систему модифицированные Т-лимфоциты и стали наблюдать за его реакцией. После первой и второй инъекций состояние больного оставалось прежним, но через 10 дней, перед тем как ученые должны были доставить в организм третью порцию лимфоцитов, разразилась буря. Все тело пациента тряслось, началась лихорадка, сердцебиение и кровяное давление резко подскочили. Это был цитокиновый шторм – потенциально смертельная реакция иммунной системы.
Так со стороны выглядела атака Т-клеток на рак: в организме человека Т-клетки находили искомые антигены и вызывали цитокины, которые активировали защитные механизмы иммунитета. Из-за этого у пациента был жар, кровеносные сосуды расширялись, чтобы дать возможность иммунным клеткам быстрее добраться до цели, сердце билось быстрее. Людвиг мог погибнуть потому, что лекарство работало.
«Уильям, в твоем теле больше нет рака»
Шторм длился несколько часов и закончился так же внезапно, как начался, а через месяц врачи взяли образец костного мозга, чтобы посмотреть, к каким изменениям привела терапия. Это видно по составу костного мозга: у здорового человека он состоит из эритроцитов, тромбоцитов, клеток иммунной системы (лейкоциты) и клеток гемопоэтической «семьи». У человека, больного раком, в костном мозге преобладают клетки одного типа – лимфоциты. Когда пришел результат анализа Людвига, врачи решили, что кто-то что-то напутал и результат неверен: признаков рака не было. Чтобы убедиться, исследователи взяли и перепроверили еще один образец ткани: снова нормальные показатели. «Я не могла в это поверить, – призналась лечащий врач Людвига, онколог из Пенсильванского университета Элисон Лорен. – В медицине подобные вещи обычно не происходят. Честно, мы не знали, что сказать. Уильям, в твоем теле больше нет рака».
Еще в течение года после терапии врачи не решались сказать Людвигу, что он здоров, пишет Nautilus, – они наблюдали за ним, опасаясь, что рак вернется. Но этого не произошло, небольшой спецотряд модифицированных клеток крови действительно победил рак.
По расчетам исследователей, до лечения в теле пациента номер один было около килограмма раковых клеток. Экспериментальная терапия за месяц вычистила их из организма. Ни одно современное лекарство не дает такого результата. Вскоре врачи увидели, как та же терапия избавила пациентов номер два, три и четыре от опухолей массой от 1,5 до 3,5 кг в течение нескольких дней. Впоследствии технология CAR T-клеток была применена к сотням онкобольных. Ее эффективность в лечении острого лимфобластного лейкоза – наиболее распространенного у детей вида рака – поражала исследователей. В 2012 году терапия была впервые опробована на ребенке – шестилетней Эмили Уайтхед, которая с тех пор находится в ремиссии.
Не все больные отвечают на терапию одинаково. Если у некоторых, как у Людвига, лечение приводит к судорогам, то у других проявляется лишь легкое повышение температуры. Почему так происходит, не знает никто.
Компании пришлось остановить испытания из-за смерти 13% пациентов
Сейчас в области применения генно-модифицированных Т-лимфоцитов для лечения онкологических заболеваний есть много технических трудностей. Редактирование Т-клеток позволяет получить рецепторы, которые эффективно узнают специфические маркеры, характерные для раковых клеток. Их, к примеру, можно «научить» распознавать клетки рака груди. Однако многие маркеры в маленьких количествах присутствуют и у клеток здоровой ткани, например в сердце или вилочковой железе – органе, в котором зреют и «обучаются» сами Т-клетки. В 2013 году исследователи Пенсильванского университета обнаружили, что модифицированные лимфоциты провоцируют атаку иммунитета на белок титин, участвующий в процессе сокращения мышц. Из-за этого у некоторых пациентов во время лечения появились проблемы с сердцем.
Чтобы этого избежать, ученые пытаются создавать Т-клетки с химерным рецептором, который реагировал бы на «цель» слабее или отключался бы, если ситуация выйдет из-под контроля. Также идет поиск способов предсказывать, какой организм и каким образом отреагирует на лечение, или «кастомизировать» действие Т-клеток. Но случаи непредвиденной реакции на терапию пока все равно происходят. В марте 2017 года компании Juno Therapeutics, разрабатывающей иммунотерапию, пришлось остановить испытания с использованием модифицированных Т-лимфоцитов из-за смерти пяти из 38 пациентов (13%) в тестовой группе. Сообщения о гибели пациентов приходят и из других лабораторий, испытывающих аналогичный метод.
Первые успехи CAR-терапии дали старт фармакологической гонке: испытания проводят сразу несколько компаний, конкуренция в этой области очень остра, инвесторы вкладывают деньги, чтобы ускорить разработки. Швейцарский фармакологический гигант Novartis, возможно, станет первым, кто выведет CAR T-клетки на рынок. В июле совет при FDA рекомендовал регулятору одобрить генное редактирование против острого лейкобластного лейкоза для пациентов в возрасте 3–25 лет в случаях, когда предшествующее лечение не было успешным. Если одобрение произойдет, Novartis уже в октябре этого года сможет получить разрешение на применение своей технологии. Ее стоимость составит около $300 тысяч на пациента, выживаемость (сопровождающаяся ремиссией) – 82,5%; врачи предполагают, что при раннем начале лечения выживаемость может быть выше.
Те победы, что есть на данный момент, следует воспринимать с осторожностью, признаются исследователи. Несмотря на определенные успехи, побочные эффекты и токсичность лечения остаются большой проблемой. В одних исследованиях до 90% пациентов достигают полной ремиссии, а в других – у трети получавших терапию развиваются серьезные неврологические нарушения. Кроме того, никто не знает, будет ли эффект от терапии длиться вечно. После лечения пациента номер один прошло семь лет. Это много; Т-лимфоциты остаются в крови человека, и в теории он больше не должен заболеть тем видом рака, от которого излечился. Но со временем часть лимфоцитов погибнет, и неизвестно, сможет ли иммунитет защищаться дальше. Ответ на вопросы может дать только время – ресурс, которым не слишком богаты онкологические пациенты.
Источник
Написать нам
Меню
Наши контакты
117420, Москва, улица Наметкина, 10Б, строение 1
Medrating
