Раковые клетки мутируют против лечения

Злокачественные опухоли, к сожалению, нередко становятся устойчивы к лечению. Устойчивость возникает как при неспецифичной терапии, когда используют средства, действующие на раковые клетки вообще и попутно затрагивающие здоровые, так и при использовании специфичных препаратов, которые действуют только на клетки определённой опухоли.

Обычно возврат болезни объясняют тем, что злокачественные опухоли состоят из клеток с разными мутациями. От лекарств гибнут только какие-то определённые группы клеток, а какие-то могут остаться. И пусть этих оставшихся в исходной опухоли было очень мало, пусть им не давали расти другие опухолевые клетки – теперь, после гибели основной массы клеток они получают преимущество и начинают активно размножаться. То есть имеет место естественный отбор, которые отсеивает клетки, не способные выжить в новых лекарственных условиях (впрочем, такой отбор лучше назвать невольным искусственным – поскольку тут работают наши человеческие лекарства).

Но опухоль не обязательно полагается на те мутации, которые в ней уже есть. Исследователи из Туринского университета и Онкологического института в Кандиоло показали, что раковые клетки, почувствовав терапию, начинают активно мутировать. В этом есть определённый риск, потому что, допуская высокий уровень мутаций, можно получить такие генетические повреждения, которые просто несовместимы с жизнью. С другой стороны, открыв путь новым мутациям, можно быстро найти способ пережить лечение. Так поступают бактерии под действием антибиотиков – они перестают исправлять ошибки в ДНК в надежде, что в помощью какой-нибудь мутации они научаться эффективно выкачивать антибиотик из клетки или просто смогут его расщепить.

Авторы статьи в Science предположили, что точно так же поступают и раковые клетки. Исследователи экспериментировали с клетками рака толстой кишки: с помощью лекарственных антител у них закрывали рецептор на поверхности, который нужен для деления – если от этого рецептора не идёт никаких сигналов внутрь, клетка перестаёт делиться и погибает. Большинство раковых клеток погибли через четыре дня, но были и такие, которые оставались в живых на протяжении двух недель, несмотря на лекарственные антитела. Если потом дозу лекарства повышали, эти выжившие клетки становились снова чувствительными к лечению, однако впоследствии опять приобретали устойчивость к лечению.

Ошибки в клеточной ДНК возникают не только из-за каких-то внешних мутагенов, но и при обычном делении: ферменты, копирующие ДНК для дочерних клеток, порой путают генетические «буквы»-нуклеотиды, с помощью которых записан генетический код. Причём среди ферментов, копирующих ДНК, есть одни, которые делают мало ошибок, и другие, которые делают много ошибок.
С другой стороны, у клеток есть специальные системы для исправления погрешностей ДНК (некоторые из этих систем мы подробно описывали по случаю Нобелевской премии 2015 года.) Оказалось, что когда раковые клетки начинали лечить, у них становилось больше ферментов, которые копируют ДНК не очень точно. Одновременно менее активными становились гены, кодирующие те ферменты-копировальщики, которые работают с большей точностью. И одновременно же менее активными становились гены, кодирующие белки, отвечающие за исправление ошибок в ДНК. Количество ошибок в ДНК возрастало, и, очевидно, среди них были те, которые помогали раковым клеткам обойти терапию.

Следующий вопрос – какой молекулярный механизм связывает лекарство и генетическую регуляцию. Возможно, какие-то молекулы чувствуют, что клетке становится трудно делиться и соответственно регулируют активность генов, но что это за молекулы и почему этот механизм срабатывает в одних клетках и не срабатывает в других, станет ясно только после дополнительных экспериментов. Если мы поймём, в чём тут дело, то сможем усовершенствовать имеющиеся методы химиотерапии так, чтобы не дать раковым клеткам увеличивать число мутаций и не дать им выжить за счёт порчи собственной ДНК.

Источник